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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。
1998年 ，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端 。
过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。
有机催化是一个复杂的过程 ，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高 ，这还 是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。
点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上 是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样 的复杂化合物 。
大自然创造分子的多样性 是远远超过人类 的 ，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的 。
一些药物研发 ，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物 。
其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。
诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法 。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」 的工作，建立在严格的实验标准上 ：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高 的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子。
他认为这个反应的潜力 是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。
二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物
夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。
他就 是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深 的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物 。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去 的研发，生产三唑的过程中 ，总 是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过 ，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。
虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。
这便 是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。
20世纪90年代 ，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间 。
后来 ，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。
巧合 是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构 。
虽然贝尔托西 的研究成果已经是划时代 的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式 。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护 。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素 的原理。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个是可以直接在人体内 的运用 。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
有聊｜田曦薇 ：我自四两拨千斤，真心用心从心******
中新网北京12月21日电(刘越)山河之间看炊烟向晚 ，风雪严寒共灯火一盏。这个冬天，一部暖意融融的古装轻喜爱情剧强势霸占小荧屏 ，它就 是被观众称为“电子榨菜” 的《卿卿日常》 。
《卿卿日常》蕴藏着三餐四季合家欢乐的治愈基调，剧情新颖反套路 ，刻画女性角色的互帮互助 ，观众看得津津有味，女主角“李薇”的饰演者田曦薇获得很多观众 的喜爱，由此进入大众视野 。
有趣的 是，《卿卿日常》成为爆款的核心在于“四两拨千斤”，而田曦薇的表演方法论和演艺规划也颇为简单自在——怀抱真心、保持用心、做事从心 。
怀抱真心
自然演绎，才能不露痕迹
在《卿卿日常》 的世界观中，天下分为九川 ，风土人情各不相同。因九川合盟的约定，女主角李薇远赴新川参与少主夫人选拔，后与六少主尹峥意外结缘，先婚后爱 ，两人共同开启了一段状况百出却又相映成趣 的新生活。
在前期剧情中，李薇承包了大部分的笑点 ：驴在半路尥蹶子 ，她灵机一动吊起饼来引驴走开 ；初入宫中，她跑去膳房偷吃被现场抓获 ；成婚不久，她误会夫君即将撒手人寰 ，给家人去信后数着日子等守寡……正如这句经典台词 ，“霁川小女李薇，六艺四书，针黹女工，都不太懂，唯有佳肴品鉴上颇有心得”，一个机智灵动、活泼跳脱、莽撞又不失可爱 的吃货形象跃然纸上。
《卿卿日常》剧照。受访者提供乍看之下，这是个典型 的小言“甜妹”人设，就如田曦薇最初拿到剧本时的印象 ，“我觉得李薇 是一个乐观、单纯 、自愈能力十分强 的女孩子。李薇和我本人还 是有很多相似之处的 ，对待感情 、对待朋友、对待生活 的态度都很相似 。”
让田曦薇印象最深刻的，是新川姐妹共同经营 的酒楼开业 的那场戏。起承转合的长镜头下，观众通过李薇的视角 ，感受热闹 的人间烟火气，“让我最深刻 的一场戏就 是酒楼开业 的那场戏 ，不管 是戏里的情节还是画面都非常有感染力 ，女孩子们在一起单纯美好 的力量十分打动我。”
“甜妹”不好演 ，增一分做作，减一分寡淡。好在相似 的美好品质让田曦薇与李薇产生了微妙的灵魂共振，因此在角色 的塑造上 ，她并没做什么特别 的准备 ，而 是奉行“天然去雕饰” 的原则。
《卿卿日常》剧照。受访者提供以剧中李薇娇俏可爱的跑步姿势为例 ，这个出圈的姿势被网友评价为“教科书级别的少女跑” ，田曦薇则笑称，“‘少女跑’ 的姿势不是特意设计的，自然而然。其实也没有为了把握尺度而故意去设计一些东西 ，用真心就好 。”
读懂人物的底色，理解人物的行为 ，体验角色 的喜怒哀乐 ，田曦薇的处理方式不露痕迹 ，让李薇浑然天成的娇憨和甜美深入人心。毕竟甜妹千千万，甜而不腻才 是王道 。
保持用心
表演有层次 人物有魅力
在当下市场 ，“甜妹”型角色已经进入量产阶段 ，那么“李薇”又凭何脱颖而出 ？
因为从头甜到尾 的角色势必会失去魅力，一个角色最打动人心 的时刻，就在于击碎标签 的瞬间 。
李薇是个“甜妹”，但她 的甜并非一成不变 ，而能给观众带来一种复合的 、有层次 的味觉体验 。从前期 的懵懂莽撞 ，到后期 的成熟坚韧 ，为墨川设计新农具 、提出内苑书堂变革、参与酒楼经营，角色的人物弧光在演员 的演绎下逐渐圆满 。
《卿卿日常》剧照 。受访者提供“李薇”有完整的成长线 ，这种完整性赋予了角色动人 的光辉 。作为饰演者 ，田曦薇也洞悉着其中的变化 ，“出演后会发现 ，李薇这个人物 是十分有力量的，她用自己单纯善良的能量感染着身边的所有人。剧中的细节也可以看出李薇 的成长 ，她前后说话 的语气 、方式、体态、声音所呈现出来的状态都不一样。”
对于有自我追求的演员而言 ，即便是在同一个角色 的塑造上，也没有“一招鲜吃遍天” 的说法。如何控制自己的声台形表来体现角色不同时期 的状态 ， 是演员 的必修课 ，而田曦薇在《卿卿日常》中无疑交上了一份不错的成绩单。尤其是李薇为了好友郝葭跪求太医的那场哭戏 ，极富层次 的表演牵动了观众的心绪，而这一高光片段其实出自演员的临场发挥 。
《卿卿日常》剧照 。受访者提供“那场戏拍了两条吧 ，内容 是我恳求医生救活郝葭姐姐 。开拍前我跟导演商量说，我可能不会完全按剧本，情绪上来之后 ，只能看表演时 的情况 。”田曦薇感谢导演给了她足够 的表演空间，“所以呈现出来的状态，包括给太医下跪都 是当下的本能反应 。”
“李薇在前期没有那么稳重 ，我会把一些细节处理得碎一些。”田曦薇分享自己的表演方法论，“后期逐渐成熟后 ，对她语气、体态包括眼神变化都会处理得更加沉稳些。比如后来三少主酒楼闹事时，她 的眼神变了，她想去维护姐妹们 的利益 ，想用比较强硬 的一种姿态去面对。”
做事从心
角色不设限 未来要更多元
《卿卿日常》对于田曦薇的意义无疑是巨大 的 。播出期间 ，她七天涨了45万微博粉丝 ，更 是凭借这部剧打开了观众圈层，正式杀入“95花” 的队伍之中 。
“可能突然感觉讨论我关注我的人更加多了” ，田曦薇坦言，“不管是在事业 的帮助上，还 是心理 的成长上，‘李薇’对我 的意义都 是重大 的 。”
《卿卿日常》剧照。受访者提供而被问及“你最大 的核心竞争力 是什么”时，田曦薇爽朗大笑，“好深刻、好尖锐、好想回抛给你们 的问题。最大 的核心竞争力应该是‘我都可以’ ，在不同角色的塑造上。”
有人曾说，“李薇”能火 ，军功章 的一半在于田曦薇的这张脸 。演员的个人外形与角色设定向来相辅相成 ，但又容易因此陷入固定戏路 的窘境。面对“甜妹”标签 ，田曦薇也有过这样 的烦恼 ，“一直都想尝试不同类型 的角色 ，也一直都在努力，从出道到现在饰演 的角色也并不单一。”
不过短暂的烦恼过后 ，她就找准了前进 的方向 ，“有时候可能会有一些不适应，但是后来想这也是观众对我的喜欢和认可，希望通过更多 的作品可以让大家看到不一样的演员田曦薇。”
演员写真 。受访者提供田曦薇擅长用简单 的手法解开缠绕纷乱的线团：
她坦言自己存在职业焦虑 ，“因为想进步”；
她不担心自己会陷入舒适区，“角色 是什么样子，我就是什么样子”；
她对每一个邀约都怀抱感激之情 ，“制作团队愿意把这个角色交给我 ，就是对我 的认可”。
《卿卿日常》播出之后 ，让田曦薇印象最深 的外界评价是“小田演得好”，观众 的肯定是她前行 的动力，也是继续深耕演员事业的养料 ，“谢谢大家 的夸奖，我会通过自己的努力去争取更多 的机会，让大家看到田曦薇更多 的可能性。”
“希望在未来，我可以带来更多元化 的角色 ，当一位真正 的好演员 。”(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编 ：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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